明系統運行達到設計要求。主要性能測試空氣平衡空氣總風量新風量回風量空氣流向和空氣分配溫度濕度和照度測試空氣壓力和控制測試懸浮粒子數測試外界誘導空氣測試粒子分散和過渡過程持續時間的測試微生物測試懸浮菌和沉降菌。環境系統驗證驗證?塵埃粒子測定?浮游菌和沉降菌測定?初次測試不合格處理驗證時，總塵埃粒子或空氣菌落數測試結果超過范圍需在不合格后緊接在原取樣點重做二次，二次結果合格都放入表格內，可認為通過驗證。?重做菌落樣前房間需消毒說明塵埃粒子浮游菌沉淀菌在驗證區域滿足潔凈級別要求。如果超出標準，每超出標準的取樣點必須重新取樣次測試。每次重新測試的結果必須符合驗證標準。重新測試的樣品必須盡可能在不合格結果后立刻取樣。重新測試取樣之前，必須清潔有菌落樣的區域。驗證取樣條件在取樣空氣系統驗證區域必須連續運行小時以上，層流必須運行分鐘以上在取空氣有菌量的區域，必須在取樣消毒。旦驗證開始，系統必須每天小時，周天運行。動態是指灌裝機運行但無粉灌入，測試區內有操作人員存在的情況下取樣。靜態是指在生產完成后，測試區無人的情況下，經過分鐘分鐘的凈化后，再對測試區進行取樣。記錄整個驗證時期的溫度濕度和壓差的操作參數。高效過濾器每年必須進行完整性測試和記錄。歐洲和美國的對環境控制要求概論歐洲共同體藥物控制局環境控制要求，驗證環境控制要達到，條件。美國標準中提出無菌級，清潔,級和輔助,級的微粒和微生物控制要求。，分級定義?級高風險操作區，即直接影響操作的區域。像隧道滅菌烘箱無菌灌裝瓶子開口處高壓滅菌冷卻區等需用級層流。直接影響產品質量，稱級。?級間接影響無菌操作區，直接環繞級區域的地方，像無菌灌裝房間高壓滅菌冷卻房間。?和級進入無菌生產區的過度性潔凈區。準備間更衣間和緩沖間。歐洲潔凈級別要求潔凈級別總平均粒子數浮游菌沉淀菌歐洲美國級靜態級或級動態級或級靜態級或級動態,級,或,或級靜態,級,或,或級動態,級,或或,級靜態,級,或或,驗證取樣標準空氣有菌量應用生物空氣取樣器取樣，使用標準培養基盤。所有工作水平面的空氣有菌量和顆粒取樣應在工作活動平面層流方向取樣灌裝線瓶子開口處，及離地。每個取樣點的工作水平取樣的空氣樣，測試大于等于的顆?？倲?。計算每立方英尺的空氣顆粒平均數。在和級的每個房間的工作水平應取樣次，每次立方英尺，測總顆粒數。日常生產環境監控無菌生產區環境監控生產潔凈級別劃分潔凈級別適應室區級靜態級無菌灌裝機滅菌隧道高壓無菌斧出料冷卻車級動態級同上級靜態級無菌灌裝室區高壓滅菌斧的冷卻室區級動態,級同上級靜態,級進高壓滅菌斧準備間清洗設備室消毒更衣緩沖走廊級動態,級同上級靜態,級洗瓶隧道洗衣房更衣室第緩沖室進洗室前緩沖室環境系統驗證歐美潔凈級別比較潔凈級別總平均粒子數浮游菌沉淀菌歐洲美國級靜態級或級動態級或時則使用以下定義無菌保證值微生物存活概率?污污污?污污其中污為污染菌的值，污為滅菌前污染菌的數量。在生產實踐中，耐熱性差的產品，在小于時，只要強化工藝控制手段，仍能達到無菌的標準，相反當工藝失控時，即使大于，也不定能達到無菌要求。滅菌法和無菌保證?因產品熱穩定性較差，所選滅菌程序為，所以在生產過程中應嚴格對微生物進行控制。?首先在灌裝開始和結束各取樣瓶，置于下曝熱，進行需氧和厭氧條件培養，應不長菌，證明產品中不存在耐熱孢子，可設定產品中污染菌的耐熱性不超過。?故使用為的枯草芽孢桿菌做為生物指示劑，進行生物挑戰試驗。以確認產品的無菌保證值達到。滅菌方法?根據公式污污?其中污為污染菌的值，污為滅菌前污染菌的數量，為生物指示劑的值，為生物指示劑的用量。?值的計算查得為，故?加上升溫及降溫階段，實際可達以上。?為保險起見，取進行計算?污染菌數的控制計算污污?將和污代入，得?污?污?生物指示劑用量計算?將和代入，得??污滅菌方法?常用的滅菌方法有濕熱滅菌法干熱滅菌法氣體滅菌法輻射滅菌法和過濾除菌法?？筛鶕粶缇锲返奶匦圆捎梅N或多種方法組合滅菌。只要產品允許，應盡可能選用最終滅菌法即產品分裝至包裝容器后再滅菌滅菌。若產品不適合采用最終滅菌法，可選用過濾除菌法或無菌生產工藝達到無菌保證要求，只要可能，應對非最終滅菌的產品作補充性滅菌處理如流通蒸汽滅菌。滅菌方法?濕熱滅菌法本法系指將物品置于滅菌柜內利用高壓飽和蒸汽過熱水噴淋等手段使微生物菌體中的蛋白質核酸發生變性而殺滅微生物的方法。該法滅菌能力強，為熱力滅菌中最有效應用最廣泛的滅菌方法。藥品容器培養基無菌衣膠塞以及其它遇高溫和潮濕不發生變化或損壞的物品，均可用本法滅菌。流通蒸汽不能完全殺滅細菌孢子，般可作為不耐熱無菌產品的輔助滅菌手段。滅菌方法?濕熱滅菌條件采用的程序多種，但必須保證物品滅菌后的。對熱穩定的物品，可采用過度殺滅法，其應。熱敏感產品的標準滅菌時間可低于，但應在生產全過程中，對產品中污染的微生物嚴加監控，并采取各種措施防止耐熱菌污染及降低微生物污染水平，確保被滅菌產品達到無菌保證要求。滅菌方法?濕熱滅菌工藝驗證時，應進行熱分布試驗熱穿透試驗和生物指示劑驗證試驗。以確定滅菌柜空載及不同裝載時腔室中的熱分布狀況及可能存在的冷點在空載條件下，確認時腔室各點的溫度差值應使用插入實際物品或模擬物品內的溫度探頭，確認滅菌柜在不同裝載時，最冷點物品的標準滅菌時間達到設定的標準用生物指示劑進步確認在不同裝載時冷點處的滅菌物品達到無菌保證水平。本法常用的生物指示劑為嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子。滅菌方法干熱滅菌法?適用于耐高溫但不宜用濕熱滅菌法滅菌的物品的滅菌，如玻璃器具金屬制容器纖維制品固體試藥液狀石蠟等均可采用本法滅菌。?的干熱滅菌也可除去無菌產品包裝容器及有關生產灌裝用具中的熱原物質。?干熱滅菌法驗證與濕熱滅菌法相同，應進行熱分布試驗熱穿透試驗生物指示劑驗證試驗或細菌內毒素滅活驗證試驗。常用的生物指示劑為枯草芽孢桿菌孢子。?去熱原工藝能使內毒素至少下降個對數單位。細菌內毒素滅活驗證試驗所用的細菌內毒素般為大腸桿菌內毒素。驗證時，般采用最大裝載方式。滅菌方法?過濾除菌法本法系利用細菌不能通過致密具孔濾材的原理以除去氣體或液體中微生物的方法。常用于熱不穩定的藥品溶液或原料的除菌。除菌過濾器采用孔徑分布均勻的微孔濾膜作過濾材料，微孔濾膜分親水性和疏水性兩種。濾膜材質依過濾物品的性質及過濾目的而定。藥品生產中采用的除菌濾膜孔徑般不超過。過濾器不得對被濾過成分有吸附作用，也不能釋放物質，不得有纖維脫落，禁用含石棉的過濾器。濾器和濾膜在使用前應進行潔凈處理，并用高壓蒸汽進行滅菌或作在線滅菌。更換品種和批次應先清洗濾器，再更換濾膜。滅菌方法?輻射滅菌法本法最常用的為射線輻射滅菌。醫療器械容器生產輔助用品不受輻射破壞的原料藥及成品等均可用本法滅菌。?氣體滅菌法常用的化學消毒劑有環氧乙烷氣態過氧化氫甲醛臭氧等，本法適用于在氣體中穩定的物品滅菌。采用氣體滅菌法時，應注意滅菌氣體的可燃可爆性致畸性和殘留毒性。潔凈廠房空調系統滅菌法和無菌保證潔凈廠房概述藥片是特殊商品，除了必須嚴格控制藥片的成份以外，還必須控制微生物量。隨著科學技術的深化，發現細菌等微生物在空氣中難以存活，它必須依附在塵埃上才能存活?？茖W家和工程師根據微生物生存特性，研制不同類型的過濾器，通過多道過濾，最終根據藥片生存要求，可以達到,級級和級潔凈度要求。同時，通過冷凍除濕或氯化鈣轉輪除濕方法，達到生產車間舒適或低濕要求，溫度也可通過換熱器控制。潔凈廠房?藥品生產企業必須有整潔的生產環境。?廠區的地面路面及運輸等不應對藥品的生產造成污染。?生產行政生活和輔助區的總體布置應合理，不得互相防礙。?相鄰的廠房之間的生產操作不得相互防礙。?在遵守國家總體工業規劃的同時，選擇大氣含塵含菌濃度低無有害氣體，自然環境好的區域。?平面布置合理，人流物流分開，避免交叉污染。?廠區綠化盡量多種草坪，少種花粉類的植物。潔凈廠房設計?藥廠總平面布置和工藝布局的總設計整潔的生產環境，人流物流分開，相互不受影響，不會造成交叉污染。?潔凈廠房設計方法全封閉全空調，人流物流放開潔凈度通過緩沖逐級提高，達到無菌的要求。級無菌室的設計，目前國際上般采用比較經濟的做法通過緩沖達到萬級，再通過緩沖達到萬級，最后在萬級房間局部加層流罩達到級。工藝布局?按照生產工藝流程及所要求的空氣潔凈等級進行合的理布局，同廠房內的生產操作不能相互影響，不同潔凈度區域之間人員和物流出入，要設緩沖區，防止交叉污染。?取樣室可設在儲藏區稱量室備料間空氣潔凈度與生產要求致。?足夠大的中間儲藏室設備清洗和儲存衛生設備清洗和儲存。?生產區和包裝區分開，更衣室分開。?不同潔凈度工作服分別清洗整理。?取樣室中心稱量室，采用層流設計。潔凈廠房建筑要求?潔凈室區的內表面應平整光滑無裂縫接口嚴密無顆粒物脫落，并能耐受清洗和消毒。墻壁與地面的交界處宜成弧形或采取其他措施，以減少灰塵積聚和便于清潔。?潔凈室區內各種管道燈具風口以及其他公用設施，在設計和安裝時，應考慮使用中避免出現不易清潔的部位。與墻壁或天棚的連接部均應密封。?潔凈室區應根據生產要求提供足夠的照明。主要工作室的照度宜為勒克斯，對照度有特殊要求的生產部位可設置局部照明。廠房應有緊急照明設施。?潔凈室區安裝的水池地漏不得對藥品產生污染。級潔凈區不得設置地漏?？照{設計空氣平衡和流向?空氣從潔凈室流向次潔凈室。?生產區對外保持正壓?活性物質生產室保持負壓。?易產生粉塵的車間為負壓。?開口工段為正壓?；蚓植繉恿?潔凈設備間為負壓。?潔凈房間對隔層和機房為正壓。?生產車間內辦公室保持正壓?？照{設計氣體組織?包裝車間更衣室走廊和浴室采用上送上回。?生產車間灌裝車間儲藏室采用上送下回。?潔凈車間不得采用走廊回風。?潔凈區無法采用上送下回時，可采用側送側回，但要注意氣流是否流過生產操作面。?風口設置時，注意氣體流能保護操作面。環境系統驗證環境控制確認確認級無菌區級和,級潔凈區，輔助潔凈區室塵埃粒子的控制。?安裝確認環境控制區域相應的被批準的設計圖及有關流向圖空氣流向壓差溫度濕度人流物流。系統描述和設計特征。有關文件有測試完整性試驗環境參數文件儀表校驗文件操作手冊和標準操作法。環境系統驗證?運行確認確認整個環境調試運行時達到設計要求。搜集調試運行時數據溫度相對濕度風速換氣次數風壓風量空氣流向以及機電設備運行狀態參數。測試總塵埃粒子和菌落數，證明系統運行達到設計要求。主要性能測試空氣平衡空氣總風量新風量回風量空氣流向和空氣分配溫度濕度和照度測試空氣壓力和控制測試懸浮粒子數測試外界誘導空氣測試粒子分散和過渡過程持續時間的測試微生物測試懸浮菌和沉降菌。環境系統驗證驗證?塵埃粒子測定?浮游菌和沉降菌測定?初次測試不合格處理驗證時，總塵埃粒子或空氣菌落數測試結果超過范圍需在不合格后緊接在原取樣點重做二次，二次結果合格都放入表格內，可認為通過驗證。?重做菌落樣前房間需消毒說明塵埃粒子浮游菌沉淀菌在驗證區域滿足潔凈級別要求。如果超出標準，每超出標準的取樣點必須重新取樣次測試。每次重新測試的結果必須符合驗證標準。重新測試的樣品必須盡可能在不合格結果后立刻取樣。重新測試取樣之前，必須清潔有菌落樣的區域。驗證取樣條件在取樣空氣系統驗證區域必須連續運行小時以上，層流必須運行分鐘以上在取空氣有菌量的區域，必須在取樣消毒。旦驗證開始，系統必須每天小時，周天運行。動態是指灌裝機運行但無粉灌入，測試區內有操作人員存在的情況下取樣。靜態是指在生產完成后，測試區無人的情況下，經過分鐘分鐘的凈化后，再對測